AI在药物研发中的应用：从“试错模式”转向“计算驱动”

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AI如何助力药物研发，突破人类认知边界？本文深入解析AI在药物开发全流程的创新应用。

核心内容：
1. AI在药物研发中的底层范式变革作用
2. AI如何通过人机协同提升靶点识别和分子优化效率
3. De Novo药物设计：AI从头开始创造全新药物分子结构的潜力与挑战

杨芳贤

53A创始人/腾讯云(TVP)最具价值专家

关于AI制药，常听到的一个观点是，AI药物研发（AIDD）公司的管线根本就不是AI做出来的，或者很难评估AI究竟起到多大作用，主要还是靠人。

这么讲也是事实，AIDD领域确实存在AI贡献难以量化的问题。药物研发是一个高度复杂、系统性极强的流程，AI目前主要在特定环节发挥作用，而最终成果仍需依赖人工验证和决策。许多AIDD公司的管线确实依赖“人机协同”，并非由AI主导。

但这个观点低估了AI在底层范式变革中的作用。AI通过人机协同构建了一种新型的生物医学研究范式，例如通过分析海量数据发现人类难以察觉的靶点关联性，或设计传统化学方法难以构想的分子结构。AI的价值不仅在于“替代人力”，更在于突破人类认知和实验能力的边界。

药物研发的流程如此复杂，期待AI完成所有的事情恐怕过于超前了。药物研发涉及生物学复杂性、临床风险控制和伦理监管，其容错率极低，所以人机互动是必然的过渡阶段，而现在正处于人机交互的初期，AI正在快速学习人类专家的经验和思维方式。此后AI是否在某个时刻超越人类，出现类似于大语言模型的“智能涌现”，非常令人期待。

AI的应用覆盖了从靶点识别到上市后监测的各个环节。在新事物面前，各位肯定不希望经历看不见、看不起、看不懂，最后跟不上的尴尬。尽管拿出来的成果还没有让人感觉到惊艳，但我们需要保持一个开放的心态，去了解它，为我所用。

AI 在药物开发全流程中的应用

1、靶点识别是药物研发的起点

在药物发现过程中，找到疾病相关的靶点至关重要。AI能对基因、蛋白质等大量生物数据进行深度分析，构建出复杂的生物网络关系图。借助自然语言处理（NLP）技术如 word2vec 嵌入，将基因功能映射到高维空间，让靶点识别的准确率大大提升。

AI 还能把这些生物数据和医学文献整合成一个超级数据库（知识图谱），从中找出疾病发生的关键分子规律和因果关系，帮我们挖掘出潜在的药物靶点。如英矽智能的PandaOmics 平台，通过语义推理引擎分析20万篇文献与50个组学数据库，发现TGF-β通路中的TRAINK蛋白作为特发性肺纤维化新靶点。

2、虚拟筛选与分子优化

虚拟筛选是快速发现潜在药物的重要手段，尤其在面对庞大化合物库时，AI不仅能加速筛选进程，还能通过预测分子间的相互作用，提高筛选效率和准确性。当不清楚靶点的具体结构时，AI 可以通过分析靶点的序列信息来进行预测。而对于那些发病机制不明确的疾病，AI 还能通过观察细胞的表型变化（比如细胞核形态），筛选出能诱导癌细胞衰老的化合物，为药物发现提供新思路。

但虚拟筛选模型通常只专注于特定任务，如评分、构象优化或筛选，因此行业需要开发出能够处理多任务的通用模型。

3、De Novo设计，创造全新药物分子

De Novo药物设计就是让 AI 从头开始设计全新的药物分子结构。传统设计方法多依赖专家经验和手动操作，而 AI，尤其是深度学习技术，打破了这一局限，实现了对特定要求的新型分子结构的自动识别。这一技术已在小分子抑制剂、PROTACs、肽和功能性蛋白的开发中大显身手，并经湿实验验证，开启了药物发现的高效创新时代。

在深度学习驱动的 De Novo 设计中，分子生成是核心环节，主要借助化学语言模型或基于图的模型来实现。化学语言模型将分子生成转化为序列生成任务，如 SMILES 字符串。

例如Exscientia利用生成式AI设计用于治疗强迫症的DSP-1181，是全球首个完全由AI设计的药物分子，仅合成350个分子即进入临床，用时12个月，而传统则需要至少4-5年。但遗憾的是，2022年披露的I期临床数据显示疗效未达预期。此外，C4 Therapeutics研发的靶向IKZF1/3的PROTAC药物（CFT7455），通过AI优化linker长度，将生物利用度从30%提升至60%。

4、ADMET预测，评估药物安全性和有效性

ADMET 指的是药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性，这是决定药物能否成功上市的关键因素。虽然湿实验不可或缺，但AI可以通过分子指纹或描述符等预定义特征来预测ADMET 特性，有效降低风险。

例如拜耳公司开发的计算 ADMET 平台，就运用了“随机森林”和“支持向量机”等机器学习技术，利用扩展连接性指纹等描述符，来确保预测的准确性和相关性。然而，这些基于特征的方法仍然较为复杂，限制了通用性和灵活性。

近期研究指出，尽管 SMILES 语言并未直接编码分子拓扑结构，但自监督训练结合具备线性注意力机制的Transformer，可以有效学习隐含的结构特性关系，从而增强大规模自监督模型在ADMET 预测中的应用潜力。

5、合成规划与自动化合成

化学合成是小分子药物发现中的关键瓶颈，计算机辅助合成规划（CASP）与有机化合物自动化合成技术，通过逆合成分析协助化学家确定反应路线，将目标分子递归转化为更简单的前体，大大减轻了化学家的重复性劳动负担。近期，transformer模型也被应用于逆合成分析、反应位点选择性和异构体选择性预测，以及反应指纹提取。

自动化合成与设计、测试和分析技术相结合，形成了药物发现的自动化核心流程：设计-合成-测试-分析（DMTA）循环。借助深度学习，DMTA循环的效率显著提升，加速苗头和先导化合物的发现。

然而，大多数当前的逆向合成深度学习方法难以解释，也就是常说的“黑匣子”。为应对这一挑战，山东大学魏乐义团队推出了一个叫做RetroExplainer的逆合成预测模型。这个模型最大特点是可解释性强，同时解决了单步预测局限性等问题，并支持多步合成路径规划。

AI在临床试验与实际应用中的作用

AI可以用于临床试验的多个环节，通过对患者数据，如基因信息、临床病史和生活方式因素等进行分析，为试验提供指导，有助于识别影响药物反应的生物标志物和患者特征，从优化试验设计。AI 通过优化患者选择、治疗方案和结果测量等参数，有望提高试验成功率，加快候选药物向临床实践的转化进程。

1、发现生物标志物

生物标志物是衡量和评估身体正常及病理过程，以及对治疗反应的指标。在药物研发中，识别预测性生物标志物对选择患者、提高临床成功率至关重要。

AI在识别诊断标志物方面表现出色，为临床病理学提供诊断参考。如“Nuclei.io” 数字病理，将主动学习与实时人机交互结合，为外科病理学任务提供精准反馈，提升诊断准确性和效率。

在识别预后生物标志物方面，AI同样也有不俗的表现。深度学习模型可理解血液样本中 CD8+ T 细胞形态，作为败血症预后指标；区分标记细胞衰老的核特征；识别蛋白质组学标志物精准预测肝病结果。AI 还能预测多种癌症的预后生物标志物，为生存、复发和转移提供精确风险评分。

2、预测药代动力学特性

AI 和大数据工具在处理药代动力学问题上表现出色，尤其擅长应对高维数据及风险函数中的非线性关系。AI 通过优化量效关系、改善药物安全特性以及精细化治疗窗口，解决了精准医疗中药代动力学的核心难题。

多组学变分自编码器（MOVE）框架整合多组学数据，揭示了如二甲双胍与肠道微生物群相互作用等药物相互作用，并能比较不同组学模态下的药物反应。PharmBERT 这一专业语言模型则通过从处方标签中提取关键药代动力学信息，增强了药物安全性评估，助力发现不良反应和药物相互作用。此外，AI 还能通过分析遗传和生理数据来优化药物剂量，并基于患者的遗传信息、生理特征及过往治疗反应，为医生提供个性化剂量调整建议，进一步改善治疗效果。

3、老药新用

除了助力新药发现外，AI 还通过大规模生物医学数据集，对已获批药物进行再利用AI利用真实世界数据，包括电子健康记录和保险索赔数据，AI可以模拟临床试验，发现老药新用机会。一个典型的案例是，AI 极大加速了COVID-19药物再利用进程。

MitoReID 模型通过线粒体表型分析识别药物作用机制，成本低、通量高。通过分析 57 万张细胞图像，模型识别 FDA 批准药物作用机制的准确率达 76.32%，还验证了儿茶素对环氧化酶-2 的抑制作用。

4、提高试验效率与预测结果

AI能优化试验设计、简化招募流程、预测患者反应，从而提高试验效率和成功率。AI还能预测 I 期 /II 期临床试验结果，提高准确率并发现潜在风险。

在真实世界研究中，通过分析电子健康记录、保险索赔和可穿戴设备数据，AI可以评估药物有效性和安全性。例如在一项真实世界数据研究中，从晚期肺癌患者的电子健康记录中模拟试验发现，放宽特定标准，不仅能大幅增加符合试验条件的患者数量，还可以有效延长患者生存期。

此外，Unlearn.ai 公司创建参与者虚拟副本，充当对照组，提高试验效率。这项技术基于基因表达和临床数据建模，结合深度学习和生成对抗网络，提供定量见解、健康指导和优化治疗策略。

AIDD的未来发展方向

AI正通过解析多组学生物医学数据、识别新型生物标志物与治疗靶点，加速药物研发进程。其在先导化合物发现、药物重定位及毒性预测等环节展现显著优势，大幅降低时间成本与安全风险。然而，AI驱动的药物研发仍面临数据瓶颈与方法学挑战，需重点突破以下方向。

首要任务是破解数据稀缺难题。一个有效途径是，开发支持小样本学习的稀疏算法、构建多模态预训练模型（融合文本与化学信息）。整合基因组学、蛋白互作网络与临床数据，可挖掘现有药物治疗罕见病的潜力。当前单一数据类型的分析方法难以捕捉生物系统的复杂关联，亟需发展多模态融合技术，结合GPU算力处理文本、图像等多源异构数据。

突破纯数据驱动的局限是另一关键。生命系统遵循物理基本定律，将物理法则融入AI模型可增强预测可靠性，降低对海量数据的依赖。同时，开发兼具精准性与可解释性的AI系统对构建多方信任至关重要，这类模型能优化研发资源配置，确保合规性并加速审批流程。

未来数十年，AI将在医学仿真领域引发变革。构建高精度虚拟人体模型以解析疾病机制与个体差异，优化临床试验设计并实现个性化医疗决策。AI赋能的虚拟现实技术还将重塑医学教育，通过沉浸式训练提升医疗服务水平。这些突破将推动药物研发从“试错模式”转向“计算驱动”。